匹納普 伏立康唑片 50mg*10片

【藥品名稱】
通用名稱：伏立康唑片
英文名稱：Voriconazole Tablets
漢語拼音：Fulikangzuo Pian
【成    份】
主要成份：伏立康唑
化學名稱：（2R,3S）-2-（2,4-二氟苯基）-3-（5-氟-4-嘧啶）-1-（1H-1,2,4-三唑-1-基）-2-丁醇
結 構 式：
分 子 式：C₁₆H₁₄F₃N₅O
分 子 量：349.3
【性    狀】本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色至類白色。
【適 應 癥】
本品是一種廣譜的三唑類抗真菌藥，其適應癥如下：
治療侵襲性曲霉病；
治療對氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴重侵襲性感染（包括克柔念珠菌）；
治療由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴重感染；
本品應主要用于治療免疫缺陷患者中進行性的、可能威脅生命的感染。
【規    格】50mg
【用法用量】
成人用藥
口服給藥，首次給藥時第一天應給予負荷劑量，以使其血藥濃度在給藥第一天即接近于穩態濃度。由于口服片劑的生物利用度很高（96%），所以在有臨床指征時靜脈滴注和口服兩種給藥途徑可以互換。
詳細劑量見下表：（見說明書）
序貫療法（見說明書）
靜脈滴注和口服給藥尚可以進行序貫治療，此時口服給藥無需給予負荷劑量，因為此前靜脈滴注給藥已經使伏立康唑血藥濃度達穩態。推薦劑量如下：
注：*口服維持劑量：體重≥40kg者，每12小時1次，每次200mg；體重＜40kg的成年患者，每12小時1次，每次100mg。
療程
療程視患者用藥后的臨床和微生物學反應而定。
劑量調整
在使用本品治療過程中，醫生應當嚴密監測其潛在的不良反應，并根據患者具體情況及時調整藥物方案，參見【不良反應】和【注意事項】。
口服給藥：如果患者治療反應欠佳，口服給藥的維持劑量可以增加到每日2次，每次300mg；體重小于40kg的患者劑量調整為每日2次，每次150mg。
如果患者不能耐受上述較高的劑量，口服給藥的維持劑量可以每次減50mg，逐漸減到每日2次，每次200mg（體重小于40kg的患者減到每日2次，每次100mg）。
老年人用藥
老年人應用本品時無需調整劑量。
腎功能損害者用藥
中度到嚴重腎功能減退（肌酐清除率<50ml/min）的患者應用本品時，可發生賦形劑硫代丁基醚-β-環糊精鈉（SBECD）蓄積。此種患者宜選用口服給藥，除非應用靜脈制劑的利大于弊。這些患者靜脈給藥時必須密切監測血清肌酐水平，如有異常增高應考慮改為口服給藥。
伏立康唑可經血液透析清除，清除率為121ml/min。4小時的血液透析僅能清除少量藥物,無需調整劑量。
靜脈制劑的賦形劑硫代丁基醚-β-環糊精鈉（SBECD）在血液透析中的清除率為55ml/min。
肝功能損害者用藥
急性肝損害者（谷丙轉氨酶ALT/GOT和谷草轉氨酶AST/GST增高）無需調整劑量，但應繼續監測肝功能以觀察是否進一步升高。
建議輕度到中度肝硬化患者（Child-Pugh A 和B）伏立康唑的負荷劑量不變，但維持劑量減半。
目前尚無重度肝硬化者（Child-Pugh C）應用本品的研究。
有報道本品與肝功能試驗異常增高和肝損害的體征（如黃疸）有關，因此嚴重肝功能減退的患者應用本品時必須權衡利弊。肝功能減退的患者應用本品時必須密切監測藥物毒性。
兒童用藥
伏立康唑在12歲以下兒童的安全性和有效性尚未建立。
在治療性研究中共入選年齡為12-18歲的侵襲性曲霉病患者22例，分別給予伏立康唑的維持劑量，即每12小時1次，每次4mg/kg，12例（55％）患者治療有效。
青少年（12到16歲）
在治療研究中，對伏立康唑在青少年中的藥代動力學特性研究的很少。
【不良反應】詳見說明書
【禁    忌】
本品禁用于已知對伏立康唑或任何一種賦形劑有過敏史者。
本品禁止與CYP3A4 底物，特非那定，阿司咪唑，西沙必利，匹莫齊特或奎尼丁合用，因為本品可使上述藥物的血藥濃度增高，從而導致Q-T間期延長，并且偶見尖端扭轉型室性心動過速（參見【藥物相互作用】）。
本品禁止與利福平，卡馬西平和苯巴比妥合用，后者可以顯著降低本品的血濃度。
本品不可與麥角生物堿類藥物（麥角胺，二氫麥角胺）合用。麥角生物堿類為CYP3A4的底物，二者合用后麥角類藥物的血藥濃度增高可導致麥角中毒。
西羅莫司與伏立康唑合用時，前者的血藥濃度可能顯著增高，因此這兩種藥物不可同時應用。
本品禁止與利托那韋（每次400mg，每12小時一次）合用。健康受試者同時應用利托那韋（每次400mg，每12小時一次）與伏立康唑，伏立康唑的血藥濃度顯著降低。利托那韋每次100mg，每12小時一次用于抑制CYP3A，從而使其他抗逆轉錄病毒 藥物濃度增高，但這種給藥方案對伏立康唑濃度的影響尚無研究。
本品禁止與依非韋倫同時應用。二者同時應用時，伏立康唑血藥濃度顯著降低，依非韋倫的血藥濃度則顯著增高。
本品禁止與利福布丁同時應用。二者合用，伏立康唑血藥濃度顯著降低，利福布丁的血濃度則顯著增高。
【注意事項】
警告
視覺障礙：療程超過28天時伏立康唑對視覺功能的影響尚不清楚。如果連續治療超過28天，需監測視覺功能，包括視敏度、視力范圍以及色覺。
肝毒性：在臨床試驗中，伏立康唑治療組中嚴重的肝臟不良反應并不常見（包括肝炎，膽汁淤積和致死性的暴發性肝衰竭）。有報道肝毒性反應主要發生在伴有嚴重基礎疾病（主要為惡性血液病）的患者中。肝臟反應，包括肝炎和黃疸，可以發生在無其它確定危險因素的患者中。通常停藥后肝功能異常即能好轉。
監測肝功能：在伏立康唑治療初及治療中均需檢查肝功能。患者在治療初以及在治療中發生肝功能異常時均必須常規監測肝功能，以防發生更嚴重的肝臟損害。監測應包括肝功能的實驗室檢查（特別是肝功能試驗和膽紅素）。如果臨床癥狀體征與肝病發展相一致，應考慮停藥。
孕婦 ：伏立康唑應用于孕婦時可導致胎兒損害。
生殖研究表明：在10mg/kg(按照mg/m²計算，相當于0.3倍的推薦維持劑量)的劑量下,伏立康唑對大鼠有致畸作用（腭裂、腎積水/輸尿管積水）。在100mg/kg（6倍推薦維持劑量）的劑量下，伏立康唑對兔子具有胚胎毒性。對大鼠的其他影響包括骶尾骨、顱骨、恥骨、舌骨和多數肋骨的骨化減弱、胸骨節異常和輸尿管/腎盂擴張。任何劑量的伏立康唑都可使懷孕大鼠血雌二醇水平降低。在10mg/kg劑量下，伏立康唑還可使大鼠妊娠時間延長，難產，導致圍產期幼鼠死亡率增高。此外，伏立康唑可使兔子的胚胎死亡率增高，胎兔體重降低，骨骼變異率增高、頸肋和胸骨體外的骨化點增多。
如在孕期使用伏立康唑，或在用藥期間懷孕，應告知患者本品對胎兒的潛在危險。
半乳糖不耐受：伏立康唑片劑中含有乳糖成分，罕見的，先天性的半乳糖不能耐受者、Lapp 乳糖酶缺乏或葡萄糖－半乳糖吸收障礙者不宜應用本品。
一般注意事項
一些吡咯類類藥物，包括伏立康唑，可引起心電圖QT間期的延長。在伏立康唑臨床研究及上市后的監測中，罕有發生尖端扭轉性室速的報道。在伴有多種混合危險因素的重癥患者中，例如伴有心肌病、低鉀血癥、曾進行具有心臟毒性的化療以及同時應用其他可能引起尖端扭轉性室速的藥物，有發生尖端扭轉性室速的報道。
在上述有潛在心律失常危險的患者中需慎用伏立康唑。
在應用伏立康唑治療前必須嚴格糾正鉀、鎂和鈣的異常。
與靜脈滴注有關的反應
健康受試者在靜脈滴注過程中發生的與滴注相關的類過敏反應主要為臉紅、發熱、出汗、心動過速、胸悶、呼吸困難、暈厥、惡心、瘙癢以及皮疹，上述反應并不常見且多為即刻反應。一旦出現上述反應考慮停藥。
患者須知
應當告知患者：

1. 伏立康唑片劑應在餐后或餐前至少1小時服用。
2. 伏立康唑可能引起視覺改變，包括視力模糊和畏光，因此使用伏立康唑期間不能在夜間駕駛。
3. 如果在用藥過程中出現視覺改變，應避免從事有潛在危險性的工作，例如駕駛或操縱機器。
4. 用藥期間應避免強烈的、直接的陽光照射。

實驗室檢查
使用伏立康唑前應糾正電解質紊亂，包括低鉀血癥、低鎂血癥和低鈣血癥。
用藥期間必須監測腎功能（主要為血肌酐）和肝功能（主要為肝功能檢查和膽紅素）。
藥物相互作用
詳見【藥物相互作用】。
肝功能損害的患者
建議繼續監測肝功能以觀察是否有進一步的升高。
建議輕度到中度肝硬化者（Child-Pugh A 和B）伏立康唑的負荷劑量不變，但維持劑量減半。
目前尚無伏立康唑應用于重度肝硬化者（Child-Pugh C）的研究。有報道伏立康唑與肝功能試驗異常和肝損害臨床體征，如黃疸有關。因此嚴重肝功能不全的患者應用本品時必須權衡利弊，并密切監測藥物的毒性反應。
腎功能損害的患者
中度到嚴重腎功能減退（肌酐清除率<50ml/min）的患者應用本品時，可能發生助溶劑SBECD蓄積。除非應用靜脈制劑的利大于弊，否則應選用口服給藥。腎功能障礙者靜脈給藥時必須密切監測血肌酐水平，如有升高應考慮改為口服給藥。
伏立康唑可經血液透析清除，清除率為121ml/min。4小時的血液透析僅能清除少許藥物,無需調整劑量。
助溶劑SBECD在血液透析中的清除率為55ml/min。
腎臟不良事件，腎功能監測
有報道重癥患者應用本品時可發生急性腎衰竭。本品與具有腎毒性的藥物合用以及當患者合并其他基礎疾病時，可能會發生腎功能減退。應用本品時需要監測腎功能，其中包括實驗室檢查，特別是血肌酐值。
皮膚反應
在治療中罕有發生表皮脫落者，如Stevens-Johnson 綜合征。如果患者出現皮疹需嚴密觀察，如皮損進一步加重則需停藥。另外本品可導致光過敏，特別是在長期治療時。建議告知患者在應用本品治療時避免陽光直射。
致癌作用、致突變作用和生殖損害
在大鼠和小鼠中進行了為期2年的伏立康唑致癌性研究。分別給大鼠口服6，18或50mg/kg的伏立康唑，或按mg/m²計算，分別給予0.2，0.6或1.6倍常用維持劑量的伏立康唑。在給予50mg/kg伏立康唑的雌鼠中檢測到肝細胞腺瘤，在給予6mg/kg和50mg/kg劑量的雄鼠中檢測到肝細胞癌。分別給小鼠口服10，30或100mg/kg的伏立康唑，或按mg/m²計算，分別給予0.1，0.4或1.4倍常用維持劑量的伏立康唑，在兩種性別的小鼠中均檢測到肝細胞腺瘤，在給予1.4倍常用維持量伏立康唑的雄小鼠中還檢測到了肝細胞癌。
在體外人淋巴細胞培養過程中加入伏立康唑，可觀察到伏立康唑的致畸變作用（主要為染色體斷裂）。在Ames 試驗、CHO試驗，小鼠微核試驗或DNA修復試驗（非常規DNA合成試驗）中均未發現伏立康唑有基因毒性。
初步研究結果顯示50mg/kg,或1.6倍推薦維持量的伏立康唑可使大鼠懷孕率顯著下降，但大規模的生殖研究未發現上述顯著差異。
致畸性
孕婦見【警告】。
對駕駛和操作機器能力的影響
本品可能引起一過性的、可逆性的視覺改變，包括視力模糊、視覺改變、視覺增強和/或畏光。患者出現上述癥狀時必須避免從事有危險的工作，例如駕駛或操作機器。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
孕婦
目前伏立康唑在孕婦中的應用尚無足夠資料。
動物實驗顯示本品有生殖毒性（參見臨床前安全性資料），但對人體的潛在危險性尚未確定。
伏立康唑不宜用于孕婦，除非對母親的益處顯著大于對胎兒的潛在毒性。
育齡期婦女
育齡期婦女應用伏立康唑期間需采取有效的避孕措施。
哺乳期婦女
尚無伏立康唑在乳汁中分泌的資料。除非明顯的利大于弊，否則哺乳期婦女不宜使用伏立康唑。
【兒童用藥】
伏立康唑在12歲以下兒童的安全性和有效性尚未建立。
在治療性研究中共入選年齡為12-18歲的侵襲性曲霉病患者22例，分別給予伏立康唑的維持劑量，即每12小時1次，每次4mg/kg，12例（55％）患者治療有效。
在治療研究中，對伏立康唑在青少年中的藥代動力學特性研究的很少。
【老年用藥】
在多劑量給藥的治療研究中，≥65歲的患者占9.2％，≥75歲的患者占1.8％。在一項健康志愿者中進行的研究顯示，老年男性的總暴露量（AUC）和血藥峰濃度（Cmax）較年輕男性為高。對10項伏立康唑治療研究中552例患者的藥代動力學資料進行分析，結果顯示靜脈滴注或口服伏立康唑后，老年患者的血藥濃度較年輕患者大約高80％-90％。但是，總的安全性老年人與年輕人相仿，因此無需調整劑量。
【藥物相互作用】詳見說明書
【藥物過量】
在臨床試驗中有3例兒科患者意外發生藥物過量。這些患者接受了5倍于靜脈推薦劑量的伏立康唑，其中有1例為持續10分鐘的畏光不良事件。
目前尚無伏立康唑的解毒劑。
伏立康唑可通過血液透析清除，清除率為121ml/min, 賦形劑SBECD的血液透析清除率為55ml/min。所以當藥物過量時血液透析有助于將伏立康唑和SBECD從體內清除。
【藥理毒理】詳見說明書
【藥代動力學】
一般藥代動力學特點
分別在健康受試者、特殊人群和患者中進行了伏立康唑的藥代動力學研究。對伴有曲霉病危險因素(主要為淋巴系統或造血組織的惡性腫瘤)的患者研究發現，每日2次口服伏立康唑，每次200mg或300mg，共14天，其藥代動力學特點（包括吸收快，吸收穩定，體內蓄積和非線性藥代動力學）與健康受試者一致。
由于伏立康唑的代謝具有可飽和性，所以其藥代動力學呈非線性，暴露藥量增加的比例遠大于劑量增加的比例。因此如果口服劑量從每日2次，每次200mg 增加到每日2次，每次300mg時，估計暴露量（AUC_τ）平均增加2.5倍。當給予受試者推薦的負荷劑量（靜脈滴注或口服）后，24小時內其血藥濃度接近于穩態濃度。如不給予負荷劑量，僅為每日2次，多劑量給藥后大多數受試者的血藥濃度約在第6天時達到穩態。
吸收
口服本品吸收迅速而完全，給藥后1-2小時達血藥峰濃度。口服后絕對生物利用度約為96%。當多劑量給藥，且與高脂肪餐同時服用時，伏立康唑的血藥峰濃度和給藥間期的藥時曲線下面積分別減少34%和24%。胃液pH值改變對本品吸收無影響。
分布
穩態濃度下伏立康唑的分布容積為4.6 l/kg，提示本品在組織中廣泛分布。血漿蛋白結合率約為58%。一項研究中，對8名患者的腦脊液進行了檢測，所有患者的腦脊液中均可檢測到伏立康唑。
代謝
體外試驗表明伏立康唑通過肝臟細胞色素P450同工酶，CYP2C19，CYP2C9和CYP3A4代謝。
伏立康唑的藥代動力學個體間差異很大。
體內研究表明CYP2C19在本品的代謝中有重要作用，這種酶具有基因多態性，例如：15-20%的亞洲人屬于弱代謝者，而白人和黑人中的弱代謝者僅占3-5%。在健康白人和健康日本人中的研究表明：弱代謝者的藥物暴露量（AUC_τ）平均比純合子強代謝者的暴露量高4倍，雜合子強代謝者的藥物暴露量比純合子強代謝者高2倍。
伏立康唑的主要代謝產物為N-氧化物，在血漿中約占72%。該代謝產物抗菌活性微弱，對伏立康唑的藥理作用無顯著影響。
排泄
伏立康唑主要通過肝臟代謝，僅有少于2%的藥物以原形經尿排出。
給予用放射性同位素標記過的伏立康唑后，多次靜脈滴注給藥者和多劑量口服給藥者中分別約有80%和83%的放射活性在尿中回收。絕大多數的放射活性（＞94%）在給藥（靜脈滴注和口服）后96小時內經尿排出。
伏立康唑的終末半衰期與劑量有關。口服200mg后終末半衰期約為6小時。由于其非線性藥代動力學特點，終末半衰期值不能用于預測伏立康唑的蓄積或清除。
藥代動力學—藥效動力學的關系
在10項治療研究中，受試者的平均血漿濃度和最大血漿濃度的中位數分別為2425ng/ml(四分位區間1193-4380ng/ml)和3742ng/ml (四分位區間2027-6302ng/ml)。在研究中未發現平均、最大和最低血藥濃度與治療結果有關。
對臨床試驗資料中藥代動力學—藥效動力學的分析發現，伏立康唑的血藥濃度與肝功能試驗異常和視覺障礙有關。
特殊人群中的藥代動力學
性別
在一項多劑量口服給藥的試驗中，健康年輕女性的C_max和AUC_τ較健康年輕男性（18-45歲）分別高83%和113%。在同一試驗中，健康老年女性的C_max和AUC_τ與健康老年男性（≧65歲）無顯著差異。
在臨床應用中，不同性別的患者無需調整劑量。伏立康唑在男性和女性患者中的安全性和血藥濃度相仿，因此，無需按照性別調整劑量。
老年人
在一項多劑量口服給藥的研究中，健康老年男性（≧65歲）的C_max和AUC_τ較健康年輕男性（18-45歲）分別高 61% 和 86% 。但健康老年女性（≧65歲）的C_max和AUC_τ與健康年輕女性（18-45歲）無顯著差異。
治療研究中未按照年齡調整用藥劑量。試驗中觀察了血藥濃度與年齡之間的關系。伏立康唑在年輕患者和老年患者中的安全性相仿，因此老年患者應用本品無需調整劑量。
兒童
在35名免疫功能減退的兒童中進行一項群體藥代動力學研究，年齡為2到12歲，分別予以單劑或多劑靜脈給藥，其中24人為多劑量給藥。接受維持劑量為每12小時靜脈滴注4mg/kg的兒童，其平均穩態血藥濃度的中位數與每12小時給藥3mg/kg的成人相仿，分別為1186ng/ml和1155ng/ml。因此，推薦伏立康唑在2到12歲兒童中的維持劑量為：每12小時給藥4mg/kg。
腎功能損害者
中度到重度腎功能損害者（血肌酐值>2.5mg/dl）應用本品時，可發生賦形劑硫代丁基醚-β-環糊精鈉（SBECD）的蓄積。推薦劑量和腎功能監測可參見【用法用量】和【注意事項】。
肝功能損害者
單劑口服伏立康唑200mg后，輕度到中度肝硬化患者（Child-pugh A和B）的AUC_τ較肝功能正常者高233%。蛋白結合率不受肝功能損害影響。
在一項多劑量口服給藥的研究中，中度肝硬化患者（Child-pugh B）的維持劑量為每日2次，每次100mg；肝功能正常者每日2次，每次200mg, 結果兩者AUC_τ相仿。尚無嚴重肝硬化患者（Child-pugh C）的藥代動力學資料。肝功能損害時的推薦劑量和監測見【用法用量】和【注意事項】。
【貯    藏】密閉保存。
【包    裝】鋁塑板。10片/板/盒。
【有 效 期】24個月
【執行標準】國家食品藥品監督管理局標準YBH14542005
【批準文號】國藥準字H20055751
【生產企業】北京博康健基因科技有限公司