【南非進口裝】韋瑞德 富馬酸替諾福韋二吡呋酯片 300mg*30片

【藥品名稱】
 通用名稱：富馬酸替諾福韋二吡呋酯片
 英文名稱：Tenofovir Disoproxil Fumarate Tablets
 漢語拼音：Fumasuan Tinuofuwei Erbifuzhi Pian
【成份】本品主要成份為富馬酸替諾福韋二吡呋酯。
【性狀】本品為白色杏仁狀薄膜衣片，一面上刻有“GSK”和“300”。除去包衣后顯白色至類白色。
【適應癥】適用于其它抗逆轉錄病毒 藥物合用，治療HIV-1感染。適用于治療慢性乙肝成人和12歲以上的兒童患者。詳見說明書。
【規格】300mg
【用法用量】成人和12歲及12歲以上兒童患者（35 kg或以上）推薦劑量
對HIV-1或慢性乙肝的治療：劑量為每次300 mg（1片），每日1次，口服，空腹或與食物同時服用。
對于慢性乙肝的治療，最佳療程尚未明確。體重小于35 kg的慢性乙肝兒童患者中的安全性和療效尚未研究。
成人腎功能損害者使用劑量的調整：在中至重度腎功能損害的受試者中給予富馬酸替諾福韋二吡呋酯時，藥物暴露顯著增加（參見[藥代動力學]）。對基線肌酐清除率<50 mL/min的患者，應按照下文調整富馬酸替諾福韋二吡呋酯的給藥間期。
在此推薦的給藥間期是根據在不同腎功能損害級別的非HIV和非HBV感染受試者，包括需要血液透析的晚期腎病的患者中單次給藥的藥代動力學數據模型得出。
在中度到重度腎功能損害的患者中，尚未對這些給藥間期調整建議的安全性和療效進行臨床評價，因此在這些患者中應當密切監測對治療的臨床反應和腎功能（參見[注意事項]）。
對輕度腎功能損害（肌酐清除率50 - 80 mL/min）的患者，無需調整劑量。在這些患者中應定期監測計算出來的肌酐清除率和血清磷（參見[注意事項]）。
對肌酐清除率發生改變患者的劑量調整（推薦300 mg給藥間隔時間）
肌酐清除率使用理想（偏瘦）體重計算。
肌酐清除率50 mL/min：每24小時1次；
肌酐清除率30 - 49 mL/min：每48小時1次；
肌酐清除率10 - 29 mL/min：每72 - 96小時1次；
血液透析患者：每7天1次或共透析約12小時后[一般每周1次（假定每周3次血液透析，每次大約持續4小時）。富馬酸替諾福韋二吡呋酯應當在完成透析后給藥]
在肌酐清除率<10 mL/min的非血液透析患者中，尚未對替諾福韋的藥代動力學進行評價，所以對這些患者沒有給藥建議。
尚無腎功能損害兒童患者給藥建議數據。
【不良反應】
 1.乳酸酸中毒/伴有脂肪變性的中毒肝腫大
 2.中斷治療后乙肝惡化
 3.新發作或惡化的腎損害
 4.骨礦物密度下降
 5.免疫重建綜合征(詳見說明書）
【禁忌】富馬酸替諾福韋二吡呋酯禁用于先前對本藥物中任何一種成分過敏的患者。
【注意事項】
 同不良反應。（詳見說明書）
【孕婦及哺乳期婦女用藥】美國妊娠分級B類：在大鼠和家兔中進行了生殖研究，根據體表面積比較的劑量最高分別為人的14和19倍，結果顯示沒有證據表明因為替諾福韋造成生育力受損害或對胚胎有傷害。然而，沒有在妊娠婦女中進行過充分及有良好對照的研究。由于動物生殖研究并不是總能預測人的反應，因此在妊娠期內不應使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯，除非十分需要。
哺乳婦女：美國疾病控制和預防中心建議，HIV-1感染的婦女不應以母乳喂養她們的嬰兒，以避免出生后HIV-1傳播的風險。在人類中，取自產后一周內的五名HIV-1感染婦女的乳液樣本顯示，替諾福韋被分泌到人乳中。這種暴露對哺乳期嬰兒的影響尚未明確。因為HIV-1傳播和嚴重的不良反應都有可能在哺乳嬰兒中發生，所以母親如果正在接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療，應當要求她們不要以母乳喂養。
【兒童用藥】研究115中，106名HBeAg陰性（9％）和陽性（91％）12至18歲以下慢性HBV感染受試者隨機接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯300 mg（N=52）或安慰劑（N=54）雙盲治療72周。研究入選時，平均HBV DNA值為8.1log10拷貝/mL，平均ALT值為101 U/L。富馬酸替諾福韋二吡呋酯組52名受試者中，20名核苷/核苷酸初治受試者，32名核苷/核苷酸經治受試者。32名核苷/核苷酸經治受試者中31人接受過拉米夫定治療。72周時，富馬酸替諾福韋二吡呋酯組88％（46/52）受試者和安慰劑組0％（0/54）受試者達HBV DNA<400拷貝/mL。基線時ALT異常的受試者中，富馬酸替諾福韋二吡呋酯組74％（26/35）受試者在第72周時ALT復常，而安慰劑組為31％（13/42）受試者。富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療組1名受試者在研究前72周期間出現持續HBsAg轉陰和抗HBs血清轉換。
富馬酸替諾福韋二吡呋酯在12歲以下或體重低于35 kg的慢性乙肝兒童患者中的安全性和有效性尚未確定。
【老年用藥】富馬酸替諾福韋二吡呋酯的臨床試驗沒有入選足夠數量的年滿65歲或以上的受試者，無法判定他們的應答是否與較年輕的受試者的應答不同。一般而言，老年患者選擇劑量應當謹慎，切記他們肝、腎、心功能下降，并發疾病或正在使用其他藥物治療的幾率增加。
【藥物相互作用】 
 1.本品可干擾去羥肌苷的血藥濃度，應在使用去羥肌苷前2h或用后1h再服用替諾福韋。 
 2.地達諾辛和本品聯用，可使地達諾辛的血藥濃度增加，增加了發生胰腺炎的危險。 
 3.本品經腎小球濾過和腎小管分泌從腎臟排出，與經腎小管分泌排泄的其他藥物合用，可增加彼此的血漿藥物濃度，降低腎功能的藥物也能升高本品的血藥濃度。 
 4..本品和拉米夫定、茚地那韋、洛匹那韋、利托那韋合用，可使這些藥物的血藥濃度降低。
【藥物過量】在高于富馬酸替諾福韋二吡呋酯300 mg治療劑量時的臨床經驗很有限。研究901中，有8名受試者接受了持續28天的口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯600 mg治療。沒有發生嚴重不良反應的報告。更高劑量可能產生的影響尚不清楚。
如果發生服用過量，必須監測患者是否有中毒的證據，如有必要，應采用標準的支持性治療方案。
替諾福韋能夠被血液透析有效清除，萃取系數大約為54％。富馬酸替諾福韋二吡呋酯300 mg單次給藥后，1次4小時的血液透析大約能清除替諾福韋給藥劑量的10％。
【藥理作用】
1.藥理：富馬酸替諾福韋酯是一種一磷酸腺苷的開環核苷膦化二酯結構類似物。富馬酸替諾福韋二吡呋酯首先需要經二酯的水解轉化為替諾福韋，然后通過細胞酶的磷酸化形成二磷酸替諾福韋，也叫鏈末端終止劑。二磷酸替諾福韋通過與天然底物5-三磷酸脫氧腺苷競爭，并且在與DNA整合后終止DNA鏈，從而抑制HIV-1反轉錄酶和HBV反轉錄酶的活性。二磷酸替諾福韋對哺乳動物DNA聚合酶α、β線粒體DNA聚合酶γ是弱抑制劑。傳毒性：富馬酸替諾福韋二吡呋酯在體外小鼠淋巴試驗中能導致基因突變，在Ames試驗中結果為陰性。在一項體內小鼠微核試驗中，富馬酸替諾福韋二吡呋酯對雄性小鼠給藥結果為陰性。
2.毒理：生殖毒性：根據體表面積比較，在大鼠中以相當于人10倍的劑量給予富馬酸替諾福韋二吡呋酯，雄性大鼠在交配前連續28天給予藥物、雌性大鼠在交配前到妊娠第7天連續15天給予藥物，結果顯示富馬酸替諾福韋二吡呋酯對生育能力、交配行為和早期胚胎發育均未見影響。然而，在雌性大鼠中出現發情周期的改變。
致癌性：在小鼠和大鼠中進行了富馬酸替諾福韋二吡呋酯的長期經口給藥致癌性研究，暴露水平最高大約分別為人體HIV-1感染治療劑量的16倍（小鼠）和5倍（大鼠）。雌性小鼠在高劑量下（暴露水平比人高16倍）肝臟腺瘤增加。大鼠最高暴露水平是人治療劑量5倍時，未見致癌性。
其它毒性：在毒理學研究中，以大于或等于6倍的人體暴露水平（以AUC計）對大鼠、犬、猴給予替諾福韋和富馬酸替諾福韋二吡呋酯，出現了骨毒性。在猴中，骨毒性被診斷為骨軟化癥。在猴中，替諾福韋減量或停用后，骨軟化癥呈現出可逆性。在大鼠和犬中，骨毒性表現為骨礦物質密度降低。骨毒性的潛在機制未知。
在4種動物中發現了腎毒性的證據。在這些動物中，觀察到了不同程度的血清肌酐、尿酸氮、糖尿、蛋白尿、磷酸尿、和/或鈣尿增加以及血磷降低。這些毒性是在比人高2 - 20倍的暴露水平（以AUC計）下觀察到的。腎臟異常尤其是磷酸尿與骨毒性的關系未知。
【藥代動力學】在健康志愿者盒HIV-1感染者中評論了富馬酸替諾福韋二吡呋酯的藥代動力學。這些人群中替諾福韋的藥代動力學相似。
吸收：富馬酸替諾福韋二吡呋酯是活性成分替諾福韋的水溶性雙酯前體藥物。在空腹服用富馬酸替諾福韋二吡呋酯的患者中，替諾福韋的口服生物利用度大約為25％。在空腹狀態下，HIV-1感染患者單次口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg，在1.0±0.4小時內達到Cmax。Cmax和AUC分別是296±90ng/mL和2287±685ng·hr/mL。
在富馬酸替諾福韋二吡呋酯劑量為75-600mg之間時，替諾福韋的藥代動力學和劑量呈比例關系，不受重復給藥的影響。
食物對口服吸收的影響：在進食高脂肪餐（~700-1000kcal，含40％-50％的脂肪）后，口服給予富馬酸替諾福韋二吡呋酯，口服生物利用度增加，AUC0-∞約增加40％，Cmax約增加14％。然而當富馬酸替諾福韋二吡呋酯和清淡食物一起給藥時，與空腹給藥相比，對替諾福韋的藥代動力學沒有顯著影響。食物使替諾福韋達到Cmax的時間延遲了大約1小時。不控制食物的成分，在進食狀態下，富馬酸替諾福韋二吡呋酯 300mg每天一次，多次給藥后替諾福韋的Cmax和AUC分別是326±119ng/mL和3324±1370ng·hr/mL。
分布：在替諾福韋濃度范圍0.01-25μg/m之間，其在體外與人血漿或血清蛋白的體內結合率分別小于0.7％和7.2％。替諾福韋以1.0mg/kg和3.0mg/kg的劑量靜脈注射給藥后，穩態分布容積分別是1.3±0.6L/kg和1.2±0.4L/kg。
代謝和清除：體外研究表明，富馬酸替諾福韋二吡呋酯和替諾福韋都不是CYP450酶的底物。
替諾福韋靜脈注射給藥后72小時內，在尿液中以替諾福韋藥物原型的形式大約回收了給藥劑量的70％-80％。富馬酸替諾福韋二吡呋酯單次口服給藥后，替諾福韋的終末半衰期大約為17小時。富馬酸替諾福韋二吡呋酯 300mg每天一次多次給藥后（進食狀態下），24小時內在尿液中可回收給藥劑量的30％±10％。
替諾福韋通過腎小球過濾和腎小管主動清除結合的方式被清除。與其他通過腎臟被清除的藥物可能產生清除方面的競爭。
【貯藏】密封、30℃以下干燥保存。
【包裝】富馬酸替諾福韋二吡呋酯片劑的包裝包括一個高密度聚乙烯（HDPE）瓶，一個防兒童旋開的襯有感應密封的鋁箔墊片聚丙烯線蓋，硅膠干燥劑以及聚酯纖維包裝材料。每個HDPE瓶內裝30粒藥片。如果瓶蓋上的封條損壞或丟失，請不要服用。
【有效期】36個月
【執行標準】進口藥品注冊標準JX20080009
【批準文號】注冊證號H20130589
【生產企業】Aspen Port Elizabeth(Pty)Ltd.